Гипофосфатемический рахит (ГФР)

Гипофосфатемический рахит (ГФР) — это наследственная группа заболеваний, обусловленная повышенным выведением фосфора из организма и развитием рахита. Причиной развития данной формы рахита могут быть поломки в различных генах, которые участвуют в регуляции обмена фосфора. В результате недостатка фосфора нарушается минерализация костной ткани скелета, зубов, а также нарушено обеспечение мышц энергией, т.к. молекула АТФ (аккумулятор энергии в организме) включает фосфор. Под тяжестью собственного тела с момента начала ходьбы у детей появляются рахитические деформации ног. Некоторые формы ГФР могут манифестировать в более позднем возрасте.

Синонимы названия диагноза: витамин-Д-резистентный рахит; Х-сцепленный доминантный гипофосфатемический рахит; Х-сцепленный рецессивный гипофосфатемический рахит или Х-сцепленный гиперкальциурический нефролитиаз; Аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит; Аутосомно-рецессивный гипофосфатемический рахит 1, 2; Гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией; Гипофосфатемический рахит и гиперпаратиреоз; Гипофосфатемический рахит с нефролитиазом/остеопорозом)

Англоязычные названия: Hypophosphatemic rickets; Vitamin D-Resistant Rickets (VDRR); X-Linked Hypophosphatemic rickets (XLHR); X-linked recessive hypophosphatemic rickets (XLR) or X-linked hypercalciuric nephrolithiasis; Autosomal dominant hypophosphatemic rickets (ADHR); Autosomal recessive hypophosphatemic rickets - 1 (ARHR1); Autosomal recessive hypophosphatemic rickets - 2 (ARHR2); Hypophosphatemic rickets with hypercalciuria (HHRH); Hypophosphatemic rickets and hyperparathyroidism; Hypophosphatemic nephrolithiasis/osteoporosis-1 (NPHLOP1).

MIM #307800, #300554, #193100, #241520, #241530, #613312, #612089, #612286

Генетика: мутации различных генов: фосфатрегулирующего гена с гомологией к эндопептидазам на Х-хромосоме (PHEX); потенциал-зависимого канала хлоридов 5 (CLCN5); фактора роста фибробластов 23 (FGF23); дентин-матричного протеина 1 (DMP1); эктонуклеотид пирофосфатаза/фосфодиэстераза 1 (ENPP1); натрий-фосфорного котранспортера тип 2 (SLC34A3; Npt2c); клото (Klotho, KL); натрий-фосфорного транспортера тип 2 (SLC34A1, Npt2)

Гены картированы на Xp22.11, Хp.11.23-p11.22-хромосоме, 12p13.32, 4q22.1, 6q23.2, 9q34.3, 13q13.1, 5q35.3, соответственно.

Тип наследования: Х-сцепленный доминантный, Х-сцепленный рецессивный, аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, соответственно.

Эпидемиология: относятся к редким наследственным заболеваниям. Х-сцепленный доминантный гипофосфатемический рахит встречается с частотой 1:20 000 живых новорожденных. Частота остальных форм неизвестна.

Клинические проявления: как правило, манифестация заболевания отмечается на 1-2 году жизни ребенка, при некоторых формах- начало клинических проявлений отмечается в более позднем возрасте (5-6 лет). Корреляции между генотипом и фенотипом не отмечено. В одной семье тяжесть клинических проявлений между пострадавшими родственниками может быть различной.

Основными клиническими признаками ГФР являются:

  • задержка роста,
  • прогрессирующие деформации ног с момента начала ходьбы,
  • мышечная слабость,
  • боль в костях,
  • позднее прорезывание зубов или частый кариес и абсцессы.

На первом году жизни у ребенка могут отмечаться характерные признаки рахита: гипотония, гипертрофия лобных бугров, рахитические «браслетки» на лучезапястных суставах, «четки» на ребрах, с началом самостоятельной опоры на ноги или самостоятельной ходьбы появляется варусная (или О-образная деформация ног). Дети начинаются ходить широко расставив ноги, походка переваливающаяся (по типу «утиной»), при этом быстро устают. У некоторых пациентов в раннем детском возрасте может сформироваться краниостеноз.

Прорезывание зубов у детей запаздывает, со 2-3 года жизни отмечается истончение эмали, частый кариес, часто- спонтанные абсцессы зубов по причине формирования прикорневых кист.

На 2-3 году отмечается замедление динамики роста, дети отстают от сверстников в физическом развитии, в последующем отставание в росте наростает, что может быть связано с прогрессирующими деформациями ног.

Во взрослом возрасте - нефрокальциноз, кальцификация связок, артрозы крупных суставов, остеопороз.

Диагностика: к сожалению, ранняя диагностика ГФР часто запаздывает из-за низкой осведамленности врачей о данном заболевании, однако сама патология не является очень редкой (1:20000 новорожденных для Х-сцепленного гипофосфатемического рахита). Это приводит к неправильному началу терапии. Пациент в течении нескольких лет может пройти множество обследований у различных специалистов (у педиатра, эндокринолога, нефролога и ортопеда), прежде чем ему будет установлен диагноз «Гипофосфатемический рахит».

Чем раньше установлен диагноз и начато лечение с использованием препаратов фосфора, тем лучше прогноз для ребенка.

Основные лабораторно-инструментальные критерии в постановке диагноза:

  • Низкий уровень фосфора в крови, по сравнению с соответствующей возрастной нормой
  • Нормальный или умеренно повышенный уровень кальция в сыворотке крови
  • Умеренно или резко повышенный уровень щелочной фосфатазы крови
  • Повышение выделения фосфора с мочой: низкий показатель TmP/GFR- максимум тубулярной реабсорбции фосфата в расчете на креатинин, низкий показатель TRP (%) - тубулярная реабсорбция фосфата.

Следует помнить, что рассчитывать количество фосфора в разовой порции мочи необходимо по отношению к креатинину.

  • При одной из форм ГФР может выявляться повышенное выделение кальция в моче (повышение индекса кальций/креатинин- гиперкальциурия)
  • Низко нормальный уровень биологически активного витамина D (1,25 (OH) 2D3)
  • Паратгормон (ПТГ или PTH) может быть нормальным или умеренно повышенным.
  • Рентгенологические признаки рахита:
    расширение и разрушение метафизов длинных трубчатых костей, грубая структура трабекулярной кости. Бокаловидное изменение метафизов происходит в проксимальной и дистальной части большеберцовой кости, лучевой и локтевой костях, кортикальный слой утолщен по медиальной и задней поверхностям костей. В области диафизов- корковый слой истончен, выглядит слоистым, контуры его как со стороны костномозгового канала, так и снаружи становятся нечеткими, «смазанными». Нередко, в области диафизов длинных трубчатых костей возможны поднадкостничные переломы.

  • При подозрении на опухоль-индуцированную остеомаляцию (Tumor induced osteomalacia, TIO) необходимо проведение мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) или магнитно- резонансной томографии (МРТ) или сцинтиграфии или позитронно-эмиссионной томографии с контрастированием (ПЭТ) с целью обнаружения опухолевого очага, который может быть очень малых размеров (до 1-2 см). По имеющейся в настоящее время информации опухолевый очаг может находиться в костях скелета, в области невусов и имеет мезенхимальное происхождение.
  • Молекулярно-генетическое исследование

Молекулярногенетическая диагностика проводится в НИИ Детской эндокринологии ФГБУ ЭНЦ (г. Москва), ФГБУН Медико-генетический научный центр (г. Москва).